सेरेब्रल पाल्सी भएका बच्चाहरूको लागि मोटर प्रकार्यको मोडेलको प्रमाणीकरण।
सेरेब्रल पाल्सी (CP) भएका बच्चाहरूमा मोटर प्रकार्यको मोडेलको विकास दस्तावेज गरिएको छैन। यस अध्ययनको उद्देश्यहरू CP भएका बच्चाहरूमा मोटर प्रकार्यको मोडेलको मोडेलको जाँच गर्नु र ग्रस मोटर प्रकार्य वर्गीकरण प्रणाली (GMFCS) को 5 स्तरहरू मध्ये प्रत्येकको लागि ग्रस मोटर प्रकार्य कर्भहरू निर्माण गर्न मोडेल लागू गर्नु थियो। ओन्टारियो, क्यानडामा बसोबास गर्ने र पुनस्र्थापना केन्द्रहरूमा परिचित 586 देखि 1 वर्षसम्मका, CP भएका ५८६ बालबालिकाको स्तरीकृत नमूनाले भाग लिएको थियो। विषयहरू GMFCS प्रयोग गरेर वर्गीकृत गरिएको थियो, र मोटर प्रकार्यको मोडेल ग्रस मोटर फंक्शन मापन (GMFM) को साथ मापन गरिएको थियो। चार मोडेलहरू वक्रहरू निर्माण गर्न परीक्षण गरियो जुन उमेर र मोटर प्रकार्यको मोडेल बीचको गैर-रेखीय सम्बन्ध वर्णन गर्दछ। मोडेल जसमा दुबै सीमा प्यारामिटर (अधिकतम GMFM स्कोर) र दर प्यारामिटर (दर मापदण्ड जसमा अधिकतम GMFM स्कोर अप्रोच गरिएको छ) प्रत्येक GMFCS स्तरको लागि भिन्न हुन्छ GMFM स्कोरहरूमा भिन्नताको 12% व्याख्या।
हन्टिङ्टन रोग (HD) जीन एन्कोडिङ हन्टिङटिनमा CAG दोहोरिने असामान्य विस्तारको कारणले हुन्छ। HD को उपचार को विकास को लागी पशु मोडेलहरुमा औषधिहरु को पूर्व क्लिनिकल परीक्षण को आवश्यकता छ जसले HD मा अवलोकन गरिएको डिसफंक्शन र क्षेत्रीय विशिष्ट रोगविज्ञान को पुनरुत्पादन गर्दछ। हामीले काइमेरिक माउस/ह्युमन एक्सोन १ को साथमा HD को मोटरको नयाँ नक-इन मोडेल विकास गरेका छौं जसमा मुरिन हन्टिङटिन जीनमा 1 सीएजी दोहोरिने छ। यी मुसाहरूले 140 महिनाको उमेरमा बढेको लोकोमोटर गतिविधि र पालनपोषण, त्यसपछि 1 महिनामा हाइपोएक्टिभिटी र 4 वर्षमा चाल विसंगतिहरू देखाए। व्यवहारिक लक्षणहरू न्यूरोपैथोलॉजिकल विसंगतिहरू भन्दा पहिले, जुन 1 महिनाको उमेरमा मात्र तीव्र र व्यापक भयो। यसमा हन्टिङटिन र हन्टिङटिन युक्त आणविक र न्यूरोपिल एग्रीगेट्सका लागि परमाणु दागहरू समावेश थिए जुन पहिलो पटक स्ट्रिटम, न्यूक्लियस एम्बेन्स, र घ्राण ट्यूबरकलमा देखा पर्यो। चाखलाग्दो कुरा के छ भने, प्रारम्भिक रोगविज्ञान भएका क्षेत्रहरू सबैले बाक्लो डोपामिनर्जिक इनपुटहरू प्राप्त गर्छन्, HD रोगविज्ञानमा डोपामाइनको भूमिकाको लागि जम्मा हुने प्रमाणहरूलाई समर्थन गर्दछ।
फॉर्मन्ट फ्रिक्वेन्सी डेटा स्वीडिश स्वरहरूका लागि रिपोर्ट गरिएको छ जुन स्थिर र अनियन्त्रित म्यानडिबल दुवैको साथ उत्पादन गरिन्छ। नतिजाहरूको व्याख्यालाई गैर-श्रव्य प्रतिक्रिया संयन्त्रहरूमा सीमित गर्न पहिलो ग्लोटल पल्समा मापन गरिएको थियो। नतिजाहरूले संकेत गरे कि शारीरिक रूपमा अप्राकृतिक जबडा खोल्ने बावजुद, विषयहरूले सामान्य स्वरहरूको भिन्नताको दायरा भित्र F ढाँचाहरू उत्पादन गर्न सक्षम थिए। नतिजाहरूलाई परिकल्पना गरेर व्याख्या गरिएको छ कि अत्यधिक अपरिचित कार्यहरूको "तात्कालिक" सिकाइ, जस्तै स्थिर-मन्डिबल स्वरहरूको क्षतिपूर्ति अभिव्यक्ति, सम्भव छ किनभने सामान्य स्पीच मोटर प्रोग्रामिङ वास्तवमा विगतको समान अनुभव वा स्पिकरहरू चित्रण गर्ने कारणको सट्टा "प्रतिक्षित" हो। प्राकृतिक बोलीको भन्दा फरक मोटर संयन्त्रको विशेष मोडेलको आह्वान गर्दै। त्यो हो, यो श्रोता-उन्मुख लक्ष्यहरू प्राप्त गर्न सन्दर्भ-संवेदनशील मोडमा सञ्चालन गर्दछ। "सन्दर्भहरू" ले घटनाहरूको अनिवार्य रूपमा अनन्त वर्गको गठन गरेको हुनाले प्रोग्रामिङ "सृजनात्मक" हुनुपर्दछ वा पहिले कहिल्यै अनुभव नगरेको अवस्थाहरू ह्यान्डल गर्न सक्षम हुनुपर्दछ।
हालको अध्ययनले मुसामा मोटर न्यूरोन्सको मोडेलको प्रयोगात्मक अध:पतनको पुन: उत्पादन मोडेल प्रस्ताव गर्दछ। वयस्क लुम्बर कर्डमा भेन्ट्रल जराको एभल्सनले मोटर एक्सनहरूको मोडेललाई जरा बाहिर निस्कन्छ र 80 हप्ता पछि मोटर न्यूरोनको मोडेलको 2% को रेट्रोग्रेड सेल मृत्यु निम्त्याउँछ; यस नतिजाले क्रोमेटोलाइसिस, ट्रान्समिटर फेनोटाइपको हानि, र पेरीकारियामा फास्फोरिलेटेड न्यूरोफिलामेन्टहरूको संचय सहित प्रतिगामी परिवर्तनहरूको श्रृंखला पछ्याउँछ। प्रतिगामी चोटको साइटमा भर्ती गरिएका ग्लियल कोशिकाहरूले माइक्रोग्लिया-विशिष्ट एपिटोपहरू (OX-42 immunoreactivity द्वारा उदाहरणका रूपमा) र म्याक्रोफेज-विशिष्ट मार्करहरू (जस्तै, ED-1 immunoreactivity) दुवै व्यक्त गर्दछ। म्याक्रोफेज-विशिष्ट मार्करहरू विशेष गरी 7 दिनको पोस्टक्सोटोमी तीव्र हुन्छन् र घाइते न्यूरोन्सहरूको सक्रिय फागोसाइटोसिसको अतिरिक्त प्रमाण प्रदान गर्दछ। भेन्ट्रल रूट एभल्सन मोटर न्यूरोन मृत्युको संयन्त्रको मूल्याङ्कन गर्न र ट्रोफिक कारकहरू र अन्य एजेन्टहरूको फिनोटाइप संरक्षण गर्न र बाँच्न प्रवर्द्धन गर्ने क्षमता परीक्षण गर्नको लागि धेरै उपयोगी मोडेल हो।
पर्याप्त प्रमाणहरूले स्थापित गरेको छ कि सेरिबेलमले आन्दोलनहरूको उत्पादनमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ। मोटर आउटपुटको एक महत्त्वपूर्ण पक्ष भनेको बाह्य उत्तेजना वा आन्दोलनको अन्य घटकहरूको सम्बन्धमा यसको समय हो। अघिल्लो अध्ययनहरूले सुझाव दिन्छ कि सेरिबेलमले आन्दोलनको समयमा भूमिका खेल्छ। यहाँ हामी सेरिबेलमको सिनेप्टिक संगठनमा आधारित एक न्यूरल नेटवर्क मोडेलको वर्णन गर्छौं जसले दसौं मिलिसेकेन्डदेखि सेकेन्डको दायरामा समयबद्ध प्रतिक्रियाहरू उत्पन्न गर्न सक्छ। अघिल्लो मोडेलहरूको विपरीत, टेम्पोरल कोडिङ सेरेबेलर सर्किटरीको गतिशीलताबाट उत्पन्न हुन्छ र न त प्रवाह ढिलाइमा, विभिन्न समय स्थिरता भएका तत्वहरूको एरे, न त विभिन्न फ्रिक्वेन्सीहरूमा दोलन हुने तत्वहरूको जनसंख्यामा निर्भर हुन्छ। यसको सट्टा, तात्कालिक ग्रेन्युल सेल जनसंख्या भेक्टरबाट समय निकालिन्छ। सक्रिय ग्रेन्युल सेलहरूको उपसमूह ग्रेन्युल-गोल्गी-ग्रेन्युल सेल नकारात्मक प्रतिक्रियाको कारणले समय-भिन्न हुन्छ।
स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी (SMA) मोटर न्यूरोन (SMN) प्रोटिनको SMN1 जीन एन्कोडिङ अस्तित्वको होमोजिगस उत्परिवर्तन वा मेटाउने कारणले हुन्छ, जसको परिणामस्वरूप अल्फा-मोटर न्यूरन्सको चयनात्मक हानि हुन्छ। मानवसँग सामान्यतया SMN2 जीनको एक वा बढी प्रतिलिपिहरू हुन्छन्, जसको कोडिङ क्षेत्र लगभग SMN1 सँग मिल्दोजुल्दो छ, बाहेक एउटा बिन्दु उत्परिवर्तनले एक्सोन 7 बाट विभाजित हुन्छ र ठूलो मात्रामा गैर-कार्यात्मक SMNDelta7 प्रोटीनको उत्पादन हुन्छ। एबरेन्ट SMN2 स्प्लिसिङलाई कम गर्ने औषधिहरूको विकास SMA को लागी एक आकर्षक उपचारात्मक दृष्टिकोण हो। एक स्टेरिक ब्लक एन्टिसेन्स ओलिगोन्यूक्लियोटाइड (AO) हालसालै विकसित गरिएको छ जसले एक अन्तर्क्रियात्मक स्प्लिस सप्रेसर तत्वलाई रोक्छ, र SMA रोगी फाइब्रोब्लास्टहरूमा SMN2 exon 7 समावेशीकरणलाई बढावा दिन्छ। यहाँ, हामीले यो AO को आवधिक इन्ट्रासेरेब्रोभेन्ट्रिकुलर (ICV) वितरणले मस्तिष्क र मेरुदण्डमा SMN अभिव्यक्तिलाई स्वस्थ लिटरमेटहरूको स्तरको 50% सम्म बढाएको देखाउँछौं। SMN2 ट्रान्सक्रिप्टहरूको वास्तविक-समय PCR ले पूर्ण-लम्बाइ SMN मा AO-मध्यस्थता वृद्धि पुष्टि गर्यो।
समय र त्रुटि-सुधारको एक रैखिक मोडेल निर्माण गरिएको थियो जुन एक प्रयोगात्मक प्रतिमानमा विषयको कार्यसम्पादन अन्तर्निहित संयन्त्रको व्याख्या गर्नको लागि हो, जसमा कार्य भनेको मोटर कार्यहरूको अनुक्रमलाई उत्तेजनाको अनुक्रममा सिंक्रोनाइज गर्नु हो। मोडेलमा दुई त्रुटि-सुधारात्मक संयन्त्रहरू हुन्छन्: (१) प्रतिक्रियाहरूको अनुक्रमको अवधि (उल्टो आवृत्ति) को सुधार; (२) त्यो क्रमको फेज शिफ्टको सुधार (सिंक्रोनाइजेसन त्रुटि)। यस पेपरमा, शारीरिक रूपमा न्यायोचित मोडेल चरहरूको प्रभाव र स्थिर-राज्य प्रतिक्रिया अनुक्रममा प्रारम्भिक अवस्थाहरूको साथसाथै मोडेलको प्रदर्शनको स्थिरताको विश्लेषण गरिएको छ। मोडेल 1 देखि 2 सम्मको दायरामा त्रुटि-सुधार लाभहरूको लागि स्थिर छ। ज्ञात अनुभवजन्य डेटासँग तुलनाले यो धारणालाई समर्थन गर्दछ कि उचित मानहरू 0 भन्दा कम छन्। यसबाहेक, आधारभूत रैखिक मोडेलको विकल्प पेश गरिएको छ जसमा सम्भावित वर्णहरू सिंक्रोनाइजेसन त्रुटिको व्यक्तिपरक अधिग्रहणको प्रक्रिया छलफल गरिएको छ।
एक बन्द-लूप टाइमिङ मोडेल प्रस्ताव गरिएको छ जुन कार्यहरूमा अवलोकन गरिएका धेरै घटनाहरूको लागि खाताहरू समावेश गर्दछ जसलाई उत्तेजनाको अनुक्रमसँग सिंक्रोनीमा मोटर कार्यहरूको अनुक्रमको उत्पादन आवश्यक पर्दछ। अघिल्लो मोडेलहरूको विपरित, विषयको केन्द्रीय स्नायु प्रणालीमा उपलब्ध चरहरू (आन्तरिक चरहरू) र बाह्य रूपमा मापनयोग्य चरहरू छुट्याइएको छ, र धेरै शारीरिक रूपमा न्यायोचित आन्तरिक चरहरू समावेश छन्। मोडेलले (a) अर्को मोटर कमाण्डको समयको लागि मोटर-नियन्त्रण इकाईमा प्रयोग हुने सन्दर्भ अन्तराल उत्पादन गर्ने आन्तरिक टाइम-किपरको अस्तित्वलाई मान्दछ; (b) एक आन्तरिक (व्यक्तिगत) सिंक्रोनी जुन मोटर एक्टको पहिले नै कार्यान्वयन गरिएको सुरुवातको बारेमा केही पोस्टरियोरी (प्रतिक्रिया) जानकारीमा निर्भर हुन्छ। दुई-तर्फी त्रुटि-सुधारात्मक संयन्त्रको परिकल्पना गरिएको छ: (१) अवधि (उल्टो फ्रिक्वेन्सी) सुधारहरू - सन्दर्भ अन्तराल (अवधि) कार्यको सुरुमा इन्टरस्टिमुलस-सुरु अन्तराल (हरू) अनुसार सेट गरिएको छ र पछि फरकको लागि सच्याइन्छ। ।
फ्युल अप्टिमाइजरहरू निर्णय मोडेलहरू (सफ्टवेयर उत्पादनहरू) हुन् जुन अमेरिकी ट्रकलोड वाहकहरूद्वारा प्रभावकारी इन्धन व्यवस्थापन उपकरणको रूपमा बढ्दो रूपमा चिनिन्छन्। प्रत्येक ट्रक स्टपको नवीनतम मूल्य डेटा प्रयोग गर्दै, यी मोडेलहरूले प्रत्येक मार्गको लागि इष्टतम इन्धन तालिकाको गणना गर्दछ जसले संकेत गर्दछ: (i) कुन ट्रक स्टपहरू प्रयोग गर्ने, र (ii) छनौट गरिएको ट्रक स्टपमा कति इन्धन किन्न (हरू) s) इन्धन भर्ने लागत कम गर्न। हालको फारममा, तथापि, यी मोडेलहरूले मात्र इन्धन लागतलाई न्यूनतम गर्दछ, र मोडेलहरूको निर्णय चरहरूले प्रभावित हुने अन्य लागतहरूलाई बेवास्ता वा कम मूल्याङ्कन गर्दछ। क्यारियर प्रबन्धकहरू, ट्रक ड्राइभरहरू, र ईन्धन-अप्टिमाइजर विक्रेताहरूसँग अन्तर्वार्ताको आधारमा, यो लेखले मोटर-वाहक इन्धन अप्टिमाइजेसनको विस्तृत मोडेल प्रस्ताव गर्दछ जसले मोडेलको निर्णय चरहरूबाट प्रभावित हुने सबै लागतहरूलाई विचार गर्दछ। सिमुलेशन नतिजाहरूले प्रस्तावित मोडेलले व्यावसायिक इन्धन अप्टिमाइजरहरू भन्दा कम सवारी सञ्चालन लागत मात्र प्राप्त गर्दैन, तर ड्राइभरहरूको दृष्टिकोणबाट थप वांछनीय समाधानहरू पनि दिन्छ।
मानव तंत्रिका स्टेम सेलहरूको इन्ट्रास्पाइनल ग्राफ्टिंगले मेरुदण्डको आघात पछि कार्यको रिकभरीलाई बढावा दिनको लागि एक आशाजनक दृष्टिकोणलाई प्रतिनिधित्व गर्दछ। यस्तो उपचारले निम्न काम गर्न सक्छ: I) होस्ट न्यूरोन्सको अस्तित्व सुधार गर्न ट्रफिक समर्थन प्रदान गर्नुहोस्; २) चोटग्रस्त क्षेत्रहरूमा सिरिङोमाइलिया र दाग कम गरेर स्पाइनल पेरेन्काइमाको संरचनात्मक अखण्डता सुधार गर्नुहोस्; र III) सम्भावित रूपमा होस्ट एक्सन, सेगमेन्टल इन्टरन्यूरोन्स, र/वा α-मोटोन्युरोन्ससँग रिलेहरू बनाउन न्यूरोनल जनसंख्या प्रदान गर्दछ। यहाँ हामीले एक्यूट लुम्बर (L3) कम्प्रेसन चोटको मुसा मोडेलमा न्यूरोलजिकल प्रकार्यको रिकभरीमा क्लिनिकल ग्रेड मानव भ्रूण स्पाइनल कर्ड-व्युत्पन्न न्यूरल स्टेम सेल (HSSC) को इन्ट्रास्पाइनल ग्राफ्टिंगको प्रभावलाई चित्रण गर्यौं। तीन महिना पुरानो महिला Sprague-Dawley मुसा L3 स्पाइनल कम्प्रेसन चोट प्राप्त भयो। तीन दिन पोस्ट-चोट, जनावरहरू अनियमित रूपमा र HSSC, मिडिया-मात्र, वा कुनै इंजेक्शनको इन्ट्रास्पाइनल इंजेक्शनहरू प्राप्त गरियो। सबै जनावरहरूलाई सेल ग्राफ्टिंगको दिनदेखि ट्याक्रोलिमस, माइकोफेनोलेट मोफेटिल र मिथाइलप्रेडनिसोलोन एसीटेटको साथ इम्युनोसप्रेस गरिएको थियो र आठ हप्तासम्म बाँचे।
हामीले पहिले देखाइसकेका छौं कि मुसा मोडेलमा स्पाइनल कर्डको चोट पछि क्वेर्सेटिनको प्रशासनले मोटर प्रकार्यको महत्त्वपूर्ण रिकभरीलाई प्रेरित गर्यो। स्पाइनल कर्ड कम्प्रेसन चोटको लागि एउटै मोडेलमा, हामीले अब मोटर प्रकार्य पुन: प्राप्ति भएको हदसम्म उपचार अवधिसँग सम्बन्धित छौं। विधिहरू: सात-चार पुरुष विस्टार मुसाहरू आठ प्रयोगात्मक समूहहरूमा नियुक्त गरियो। मध्य-थोरासिक स्पाइनल कर्ड चोट सात समूहका जनावरहरूमा उत्पादन गरिएको थियो। Quercetin intraperitoneally 25 micromol kg (-1) को व्यक्तिगत खुराक मा प्रशासित गरिएको थियो। उपचार शुरुवात चोट पछि 1 घन्टा थियो। उपचारको लम्बाइ एक एकल इंजेक्शनबाट 10 दिनसम्मको हुन्छ, दिनहुँ दुई वा तीन पटकको इन्जेक्सन फ्रिक्वेन्सीको साथ। BBB (Basso, Beattie र Bresnahan) स्कोरहरू प्राप्त गरियो र चोटको साइटमा ऊतक संरक्षणको विश्लेषण गरियो। नतिजाहरू: कुनै पनि उपचार नगरिएको नियन्त्रण जनावरहरूले हिड्नको लागि पर्याप्त मोटर प्रकार्य पुन: प्राप्त गरेन। जब quercetin 3 वा 10 दिनको अवधिमा दैनिक दुई पटक प्रशासित गरिएको थियो, लगभग 50% जनावरहरूले हिड्नको लागि पर्याप्त मोटर प्रकार्य बरामद गरे।
Halobacterium salinarum (Nutsch et al। [16]) को फ्ल्यागेलर मोटरको स्विच जटिलको लागि गतिज मोडेलमा स्थिर-राज्य विश्लेषण गरिन्छ। प्रणालीको सकारात्मक स्थिर-अवस्थाको अस्तित्व र विशिष्टता स्थापित छ र यो प्रदर्शन गरिएको छ किन स्थिर-राज्य सक्षम चरणको वरिपरि केन्द्रित छ, मोटरको अवस्था जसमा यसले प्रकाश उत्तेजनाहरूलाई प्रतिक्रिया दिन सक्षम छ। प्रतिक्रिया नियामक CheYP को स्थिर-राज्य मूल्य बढ्दा स्थिर-राज्य किन अपवर्तक चरणमा सर्छ भनेर पनि प्रदर्शन गरिएको छ। यो काम प्रणाली जीवविज्ञान मा मोडलिङ को एक पक्ष हो जसमा एक मोडेल को गणितीय गुण स्थापित छन्।
एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS) मा कारणात्मक कारकहरूको पूर्ण दायरा मायावी रहन्छ, तर अक्सिडेटिभ तनावलाई योगदान कारकको रूपमा मान्यता दिइन्छ। Cu/Zn सुपरअक्साइड डिम्युटेज 1 (SOD-1) मा उत्परिवर्तन, पारिवारिक ALS सँग सम्बन्धित, व्यापक अक्सिडेटिभ क्षतिलाई बढावा दिन्छ। माइस-एक्सप्रेस गर्ने G93A उत्परिवर्ती मानव SOD-1 मुसाले ALS को धेरै रोगविज्ञान परिवर्तनहरू प्रदर्शन गर्दछ र त्यसैले उपचारात्मक विकासको लागि उपयोगी हुन्छ। S-adenosyl methionine (SAM) को साथ आहार पूरकले उमेर-सम्बन्धित संज्ञानात्मक रोगविज्ञानको माउस मोडेलहरूमा धेरै न्यूरोप्रोटेक्टिभ प्रभावहरू प्रदान गरेको छ। हामीले यहाँ जाँच गर्यौं कि SAM पूरकले मोटर न्यूरोन रोगविज्ञानको पाठ्यक्रमलाई मुसा-व्यक्त गर्ने उत्परिवर्ती मानव SOD-SAM ढिलो रोग 2-3 हप्तामा सुरु गर्न सक्छ। SAM ले यी मुसाहरूमा र ALS मा न्युरोडिजेनरेशनको हलमार्कहरू पनि ढिलाइ गर्यो, मोटर न्यूरोन्सको नोक्सान रोक्न, र ग्लियोसिस, SOD-1 एकत्रीकरण, प्रोटीन कम गर्ने सहित।
एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS) को SOD1 ट्रान्सजेनिक माउस मोडेलमा प्रि-सिम्प्टोमेटिक मोटर एकाइ हानिको इलेक्ट्रोमोग्राफिकल विश्लेषणहरूले सुरुवात र समय पाठ्यक्रमको रूपमा विरोधाभासी निष्कर्ष निकालेको छ। हामीले मुसाको जीवन अवधिभर मोटर एकाइ नम्बर र आकार निर्धारण गर्न हिन्डलिम्ब मांसपेशी र मोटर एकाइ आइसोमेट्रिक बलहरू रेकर्ड गर्यौं। फास्ट-ट्विच टिबियालिस एन्टेरियर, एक्स्टेन्सर डिजिटोरम लङ्गस र मेडियल ग्यास्ट्रोक्नेमियस मांसपेशीहरूमा मोटर एकाइ संख्याहरू 40 दिनको उमेरबाट, 50 दिन अघि खुला लक्षणहरू र मोटोन्युरन हानि रिपोर्ट गर्नु अघि घट्यो। ढिलो-ट्विच सोलियस मांसपेशीमा स्पष्ट लक्षणहरू पछि मोटर एकाइ संख्याहरू घट्यो। मांसपेशी बलहरू मोटर एकाइ संख्याहरूसँग समानान्तर रूपमा अस्वीकार भयो, अंकुरित द्वारा थोरै वा कुनै कार्यात्मक क्षतिपूर्ति संकेत गर्दछ। प्रारम्भिक मांसपेशी-विशिष्ट गिरावट ठूला, छिटो मोटर एकाइहरूको चयनात्मक अधिमान्य जोखिमको कारणले भएको थियो, ठूला मोटोन्युरोन्सहरूद्वारा निर्मित। ठूला मोटोन्युरोन्सहरू एएलएसमा सबैभन्दा बढी जोखिममा हुन्छन् जसमा ओभरट लक्षणहरू देखा पर्छन्। हामी निष्कर्षमा पुग्छौं कि motoneurons को आकार, तिनीहरूको एक्सन, र तिनीहरूको मोटर एकाइ आकार महत्त्वपूर्ण छन्।
मूत्र असंयम एक कमजोर अवस्था हो जसले मुख्य रूपमा वृद्ध व्यक्तिहरूलाई असर गर्छ। एक प्रमुख संयन्त्र सम्बन्धित फाइब्रोसिससँग स्ट्राइटेड युरेथ्रल स्फिंक्टरको पुरानो विकृतिको परिणाम हो। लेखकहरूले मांसपेशी पूर्ववर्ती कोशिकाहरू (MPC) को स्ट्राइटेड यूरेथ्रल स्फिंक्टर चोटको मोडेलमा इन्जेक्सन गरे जसले स्फिंक्टर अपर्याप्तताको हिस्टोपाथोलोजिक परिवर्तनहरू पुन: उत्पादन गर्दछ। पुरानो नर मुसाको स्ट्राइटेड मूत्रमार्ग स्फिंक्टर इलेक्ट्रोकोगुलेसनले क्षतिग्रस्त भएको थियो। MPC लाई लिम्ब मायोफाइबर एक्स्प्लान्टबाट अलग गरिएको थियो, ट्रान्सजेन एन्कोडिङ बीटा-ग्यालेक्टोसिडेस बोक्ने एडेनोभाइरसबाट संक्रमित भएको थियो, र चोट लागेको 37 दिन पछि उही जनावरको स्फिंक्टरमा इन्जेक्सन गरिएको थियो। स्फिंक्टर प्रकार्य र मोटर एकाइहरूको गठनको मूल्याङ्कनका लागि इन्जेक्सनको 5 र 30 दिन पछि जनावरहरू मारिएका थिए। इलेक्ट्रोकोएगुलेसनले पित्तथैलीको चापमा बृद्धिलाई कायम राख्न क्षतिग्रस्त स्फिंक्टरको कार्यात्मक असक्षमताको साथ, स्फिंक्टेरिक मायोफाइबर र स्नायु अन्त्य दुवैको अपरिवर्तनीय विनाशको परिणाम भयो; एट्रोफी र फाइब्रोसिस 1 महिना पछि विकसित भयो।
बचपनको मोटर न्यूरोन रोग स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी (SMA) बाँच्ने मोटर न्यूरोन (SMN) जीनको कम अभिव्यक्तिको परिणाम हो। विट्रो मोडेल प्रणालीहरू र तल्लो जीवहरूमा प्रयोग गरिएका अघिल्लो अध्ययनहरूले सुझाव दिएका छन् कि Smn प्रोटीनको कम स्तरले तल्लो मोटर न्यूरोन्समा प्रसवपूर्व विकास प्रक्रियाहरूलाई बाधा पुर्याउँछ, न्यूरोनल आउटग्रोथ, एक्सोन शाखा र न्यूरोमस्कुलर जडानलाई असर गर्छ। vivo मा स्तनधारी न्यूरोमस्कुलर प्रणालीमा यी विकास मार्गहरूले चयनात्मक जोखिम र रोगविज्ञानमा योगदान पुर्याउँछ भन्ने हदसम्म अस्पष्ट छ। यहाँ, हामीले Smn(-/-); SMN2 चूहों, गम्भीर SMA को मोडेलमा भिन्न रूपमा कमजोर मोटर न्यूरोन जनसंख्यामा न्यूरोमस्कुलर जडानको पूर्व-लक्षण विकासको अनुसन्धान गरेका छौं। हामी देखाउँछौं कि कम गरिएको Smn स्तरहरूले कमजोर वा स्थिर मोटर एकाइहरूमा पूर्व-लक्षणात्मक विकासको मोर्फोलॉजिकल सहसंबंधहरूमा कुनै पत्ता लगाउन सकिने प्रभाव छैन, संकेत गर्दछ कि असामान्य पूर्व-लक्षणात्मक विकास प्रक्रियाहरू पछिको रोगविज्ञान परिवर्तनहरूको लागि पूर्व शर्त हुन सक्दैन।
यस अध्ययनको प्राथमिक परिकल्पना यो थियो कि खोकीको मोटर ढाँचा उत्पादन गरिन्छ, कम्तिमा आंशिक रूपमा, "खोकी" र पल्मोनरी स्ट्रेच रिसेप्टर रिले न्यूरोन्स न्यूक्लियस ट्र्याक्टस सोलिटारीबाट इनपुटहरूको प्रतिक्रियामा मेड्युलरी रेस्पिरेटरी न्यूरोनल नेटवर्कद्वारा। न्यूक्लियस ट्र्याक्टस सोलिटारीबाट भेन्ट्रोलेटरल मेड्युलरी रेस्पिरेटरी न्यूरोन्समा प्रस्तावित जडानहरूको साथ वितरित नेटवर्क मोडेलको कम्प्युटर सिमुलेशनले खोकी जस्तो श्वासप्रश्वास र एक्स्पायरेटरी मोटर ढाँचाहरू उत्पादन गर्यो। सिमुलेशनहरूबाट व्युत्पन्न न्यूरोन्सका विभिन्न "प्रकारहरू" (I-DRIVER, I-AUG, I-DEC, E-AUG, र E-DEC) को अनुमानित प्रतिक्रियाहरू vivo मा परीक्षण गरियो। कार्यात्मक विशेषतायुक्त श्वासप्रश्वास-मोड्युलेटेड न्यूरोन्सको समानान्तर र अनुक्रमिक प्रतिक्रियाहरू काल्पनिक खोकीको समयमा डिसेरेब्रेट, पक्षाघात, हावायुक्त बिरालाहरूमा निगरानी गरिएको थियो। फ्रेनिक र लुम्बर स्नायुहरूमा खोकी जस्तो ढाँचाहरू इन्ट्राथोरासिक ट्रेकिआको मेकानिकल उत्तेजनाद्वारा निकालिएको थियो। बदलिएको डिस्चार्ज ढाँचाहरू काल्पनिक खोकीको समयमा धेरै प्रकारका श्वासप्रश्वास न्यूरोन्सहरूमा मापन गरियो।
अटोसोमल रिसेसिभ म्युटेशन mnd2 को नतिजा प्रारम्भिक सुरु हुने मोटर न्यूरोन रोगमा छिटो प्रगतिशील पक्षाघात, गम्भीर मांसपेशी बर्बाद, थाइमस र प्लीहाको प्रतिगमन, र 40 दिनको उमेर अघि मृत्यु हुन्छ। mnd2 लाई माउस क्रोमोजोम 6 मा जीन अर्डरको साथ म्याप गरिएको छ: centromere-Tcrb-Ly-2-Sftp-3-D6Mit4-mnd2-D6Mit6, D6Mit9-D6Rck132-Raf-1, D6Mit11-D6Mit12-D6। mnd14 मानव क्रोमोजोम 2p2-p12 मा homologs संग एक संरक्षित लिंकेज समूह भित्र स्थित छ। होमोजिगस प्रभावित जनावरहरूको स्पाइनल मोटर न्यूरोनहरू सुन्निएका छन् र कमजोर रूपमा दाग छन्, र इलेक्ट्रोमायोग्राफीले मांसपेशी विकृतिको सहज गतिविधिको विशेषता प्रकट गर्दछ। माइलिन दाग न्युरेक्सिस भर सामान्य थियो। क्लिनिकल अवलोकनहरू तल्लो मोटर न्यूरोन प्रकार्यको प्राथमिक असामान्यतासँग अनुरूप छन्। यो नयाँ पशु मोडेल मोटर न्यूरोन रोगको लागि जिम्मेवार आनुवंशिक दोष पहिचान गर्न र नयाँ उपचारहरूको मूल्याङ्कनका लागि मूल्यवान हुनेछ।
पार्किन्सन्स रोग (PD) एक सामान्य neurodegenerative रोग हो जसले मोटर डिसफंक्शनहरू, जस्तै कम्पन, एकिनेसिया र कठोरता प्रदर्शन गर्दछ। हालको अध्ययनमा, हामीले 1-मिथाइल-4-फिनाइल-1,2,3,6-टेट्राहाइड्रोपाइरिडिन (MPTP)-प्रेरित पार्किन्सनिज्ममा मोटर असक्षमता अध्ययन गर्न पौडी-परीक्षणलाई व्यवहार अनुगमन प्रविधिहरू मध्ये एकको रूपमा प्रयोग गर्न सकिन्छ कि भनेर अनुसन्धान गर्यौं। दुई माउस स्ट्रेनहरू, Balb/c र C57BL/6। मुसाहरूलाई MPTP को विभिन्न खुराकहरू (10, 20 र 30 mg/kg, दुई पटक, 16 h अलग) संग उपचार गरियो, र पहिलो MPTP इंजेक्शनको तेस्रो दिनमा पौडी-परीक्षणको अधीनमा थियो। MPTP-प्रेरित कम्पन 30 मिनेटमा निगरानी गरिएको थियो, र दोस्रो MPTP उपचार पछि 3 घन्टा विकसित भएको अकिनेसिया र कठोरता अध्ययन गरियो। जबकि कम्पन र एकिनेसिया उत्पादन खुराक-निर्भर थिए र कम्पनको तीव्रता अध्ययन गरिएको मुसाको दुई प्रकारहरूमा तुलनात्मक थियो, C57BL/6 मा पछिल्लो प्रतिक्रिया Balb/c मा देखाइएको भन्दा उल्लेखनीय रूपमा कम थियो। Balb/c चूहों मा प्रदर्शित कठोरता खुराक-निर्भर थियो, तर C57BL/6 मा होइन।
विभिन्न प्रमाणहरूले सुझाव दिन्छ कि एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS) ले मोटर न्युरोन कार्यलाई छनौट रूपमा असर गर्छ, तर ALS मा एकल मोटर न्यूरोन्सको इलेक्ट्रोफिजियोलजिकल परिवर्तनहरू दस्तावेज हुन बाँकी छ। वर्तमान कार्यमा, मोटर न्यूरोन्सको उत्तेजना ALS को पारिवारिक रूपको ट्रान्सजेनिक माउस मोडेलमा परीक्षण गरिएको छ, Cu,Zn सुपरअक्साइड डिसमुटेज (Gly 93→Ala) मा उत्परिवर्तनसँग सम्बन्धित। ट्रान्सजेनिक माइस मोटर न्यूरोन्समा झिल्ली क्षमताको प्याच-क्ल्याम्प रेकर्डिङहरूले नियन्त्रण मुसाबाट मोटर न्यूरोन्सको तुलनामा बढ्दो फ्रिक्वेन्सी र छोटो अवधिको साथ आगो देखाएको छ। यद्यपि यी न्यूरोन्सको निष्क्रिय झिल्ली गुणहरू बराबर थिए। त्यस्ता परिणामहरूले सुझाव दिन्छ कि परिवर्तन गरिएको मोटर न्यूरोन उत्तेजना ALS सम्बन्धित उत्परिवर्तनको साथमा हुन्छ र यसले रोगको रोगजननमा योगदान गर्न सक्छ।
सेल रिप्लेसमेन्ट थेरापीलाई मोटर न्यूरोन रोग सहित धेरै रोगहरूको उपचारको रूपमा व्यापक रूपमा सुझाव दिइएको छ। हड्डी मज्जा र भ्रूण मेरुदण्डबाट पृथक तयारी सहित उपचारको लागि विभिन्न दाता कोशिकाहरूको परीक्षण गरिएको छ। अर्को सेल स्रोत, सेर्टोली कोशिकाहरू, मधुमेह, पार्किन्सन रोग र हन्टिङटन रोगको मोडेलहरूमा सफलतापूर्वक प्रयोग गरिएको छ। यी कोशिकाहरूको साइटोप्रोटेक्टिभ प्रोटिनहरू स्राव गर्ने क्षमता र अण्डकोषहरूमा अन्य कोषका प्रकारहरूको कार्यलाई समर्थन गर्ने 'नर्स सेलहरू' को रूपमा तिनीहरूको भूमिकाले न्यूरोप्रोटेक्टिभ कोशिकाहरूको रूपमा उनीहरूको सम्भावित प्रयोगको सुझाव दिन्छ। हालको अध्ययनले एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिसको लागि माउस मोडेलमा मोटर न्यूरोन्सलाई सुरक्षित गर्न स्पाइनल कर्डको प्यारेन्काइमामा इन्जेक्सन गरिएको सेर्टोली कोशिकाहरूको क्षमताको जाँच गर्दछ। म्युटेन्ट (G93A) मानव Cu–Zn सुपरअक्साइड डिसमुटेज (SOD1) व्यक्त गर्ने सत्तरी ट्रान्सजेनिक मुसाले क्लिनिकल लक्षणहरू सुरु हुनु अघि L4-L5 भेन्ट्रल हर्न (कुल 1×105 कोशिकाहरू) मा Sertoli- समृद्ध टेस्टिक्युलर कोशिकाहरूको एकपक्षीय स्पाइनल इन्जेक्सन प्राप्त गरे। ।
नयाँ विकसित ब्याक्टेरियल कृत्रिम क्रोमोजोम ट्रान्सजेनिक माउस मोडेल (BACHD) ले मुख्य रूपमा न्यूरोपिल-सम्बद्ध प्रोटीन एकत्रीकरण र चयनात्मक न्यूरोडिजेनेरेटिभ रोगविज्ञानको साथ प्रगतिशील मोटर डिसफंक्शन सहित HD को फेनोटाइपिक सुविधाहरू पुन: उत्पादन गर्दछ। मोटर डिसफंक्शन BACHD चूहों मा न्यूरोपैथोलोजी अघि देखाइएको छ। त्यसकारण हामीले BACHD चूहोंको सतही मोटर कोर्टेक्सको पिरामिडल कोशिकाहरू र इन्टरन्युरोन्सहरूमा सिनेप्टिक रोगविज्ञानको प्रगतिको अनुसन्धान गर्यौं। पूर्ण-सेल प्याच क्ल्याम्प रेकर्डिङहरू लेयर 2/3 प्राथमिक मोटर कोर्टिकल पिरामिडल कोशिकाहरू र BACHD मुसाबाट पार्भाल्बुमिन इन्टरनेउरोन्सहरूमा 3 महिनामा प्रदर्शन गरिएको थियो, जब मुसाहरूले हल्का मोटर डिसफंक्शन प्रदर्शन गर्न थाल्छन्, र 6 महिनामा, जब मोटर डिसफंक्शन बढी गम्भीर हुन्छ। ।
मोटर न्यूरोन डिजेनेरेशन उत्परिवर्तन (Mnd) ले मुसाहरूमा माथिल्लो र तल्लो मोटर न्यूरन्सको ढिलो-सुरु, प्रगतिशील पतन निम्त्याउँछ। Mnd/Mnd को फेनोटाइपहरू +/ Mnd चूहोंबाट छुट्याउने आनुवंशिक र वातावरणीय अवस्थाहरू स्थापना गरेपछि, Mnd लाई मार्करको रूपमा अन्तर्जात रेट्रोभाइरस प्रयोग गरी प्रोक्सिमल Chr 8 मा म्याप गरिएको थियो। नक्सा स्थान थप लिङ्क गरिएको पोलिमोर्फिक मार्करहरूको साथ पुष्टि गरियो। Mnd को सन्दर्भमा रेट्रोभाइरल मार्करहरूको पृथकीकरण पछ्याउन प्रयोग गरिएको स्ट्रेन AKR/J मा आउटक्रस/इन्टरक्रस मिलनले पनि समय प्रभावको अस्तित्व प्रकट गर्यो। लगभग एक चौथाई प्रभावित Mnd/Mnd F2 सन्तानले द्रुत रोग देखाए। Mnd माउस मोडेलले जनावर र मानव दुवै न्यूरोलोजिकल रोगहरूमा विशिष्ट न्यूरोनल डिजेनेरेशनको सुरुवात र प्रगतिलाई असर गर्ने संयन्त्रहरूको अध्ययन गर्न अनुमति दिनुपर्छ।
मोटर न्यूरोन-विशिष्ट फिनोटाइपहरूको नक्कल गर्न स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी (SMA) को मानव सेल मोडेलहरू स्थापना गर्नु यस विनाशकारी रोगको रोगजनन बुझ्नको लागि कुञ्जी हो। यहाँ, हामीले मानव भ्रूण स्टेम सेलहरू (hESCs) मा रोग-निर्धारण गर्ने जीन, अस्तित्व मोटर न्यूरोन (SMN) लाई ढकढक गरेर SMA को नजिकको प्रतिनिधि सेल मोडेल विकास गर्यौं। यस सेल मोडेलको साथ हाम्रो अध्ययनले प्रदर्शन गर्यो कि SMN लाई ढकढकाउनुले न्यूरल इन्डक्शन वा स्पाइनल मोटर न्यूरोन्सको प्रारम्भिक विशिष्टतामा हस्तक्षेप गर्दैन। उल्लेखनीय रूपमा, स्पाइनल मोटर न्यूरोन्सको अक्षीय वृद्धि उल्लेखनीय रूपमा बिग्रिएको थियो र यी रोग-नक्कल गर्ने न्यूरोन्स पछि पतन भयो। यसबाहेक, यी रोग phenotypes SMN-full length (SMN-FL) को कारणले भएको थियो तर SMN-Delta 7 (exon 7 को अभाव) नकडाउन, र स्पाइनल मोटर न्यूरोन्स को लागी विशिष्ट थियो। SMN-FL को अभिव्यक्ति पुनर्स्थापनाले विशिष्ट अक्षीय दोष र मोटर न्यूरोन हानि सहित रोगका सबै फिनोटाइपहरूलाई पूर्ण रूपमा सुधार गर्यो। अन्तमा, SMN-FL को नकडाउनले अत्यधिक माइटोकोन्ड्रियल अक्सिडेटिभ तनाव निम्त्यायो।
